El nuevo duelo de la ciencia: ¿dexametasona o remdesivir?

Una pandemia produce avances récord y traspiés dolorosos. La comunidad de las enfermedades infecciosas ahora está liderando ensayos clínicos aleatorizados multinacionales cuya magnitud y desafíos logísticos se asemejan a los de la medicina cardiovascular. Alcanzan un poder estadístico y una velocidad envidiables, pero deben sacrificar la complejidad y los matices para hacerlo.

La entrada de datos debe ser mínima y los resultados deben medirse fácilmente, excluyendo las evaluaciones virológicas y otras evaluaciones de laboratorio. Antes de la revisión por pares, sus mensajes potencialmente confusos se transmiten a los no expertos preimpresos administrados por una mezcla de organizaciones comerciales y sin fines de lucro.

“Los principios de la medicina basada en la evidencia se están dejando de lado cada vez más en favor de opiniones sólidas y declaraciones con carga política”, dice un reciente estudio en equipo encabezado por Pauline Vetter del Centro de Ginebra para Enfermedades Virales Emergentes y Laboratorio de Virología de los Hospitales Universitarios de Ginebra publicado en The Lancet, uno de los medios especializados de mayor prestigio internacional.

La comunidad internacional se ve beneficiada por los ensayos controlados aleatorios a gran escala y la accesibilidad de sus hallazgos. Pero a menudo se necesita experiencia específica para ayudar a analizar los resultados: evaluaciones críticas rigurosas deben acompañar a los resúmenes públicos, ya que los pacientes y otras partes interesadas pueden carecer de tiempo y antecedentes para examinar la nueva evidencia en detalle.

Para Vetter “se necesita una investigación más explicativa que evalúe los resultados microbiológicos clave. Y aunque las terapias nuevas o reutilizadas pueden llamar la atención de un público ansioso y cansado por la pandemia, debemos adherirnos a los hechos: el acceso al oxígeno y la atención de apoyo con personal adecuado reduce la mortalidad más que cualquier medicamento”.

El ensayo oportuno

Los resultados preliminares expresados por el ensayo RECOVERY muestran una reducción proporcional significativa en la mortalidad al día 28 con dexametasona, hasta un tercio en pacientes ventilados. Sin embargo, esos resultados deben ir acompañados de una mirada cuidadosa a la elección del ensayo del punto de tiempo del resultado, su población particular y análisis post-hoc y de subgrupos realizados después de múltiples procedimientos de prueba.

Para muchos pacientes con COVID-19, la mortalidad ocurre después del día 28. De acuerdo con la demografía de los hospitales británicos, la población de la unidad de cuidados intensivos (UCI) consistía en pacientes relativamente más jóvenes (edad media 59 años) con poca enfermedad cardiopulmonar inicial. “Estos pacientes no son muy representativos de los pacientes de UCI de otros países, que tienen más probabilidades de ser ancianos y más comórbidos”, advierte Vetter.

Además, indican los estudiosos en el documento, la dexametasona fue supuestamente dañina para los pacientes con enfermedad temprana, no grave, en quienes era probable que la replicación viral estuviera en curso y la tormenta de citocinas aún no estuviera en su punto máximo. “La noticia de una reducción sustancial de la mortalidad es tan bienvenida que podríamos olvidar que no se informó la mortalidad por causas específicas, ni se observaron datos sobre eventos adversos y coinfecciones o superinfecciones en otras neumonías víricas tratadas con glucocorticoides”, indican en el informe.

Los efectos sobre la cinética viral también necesitan aclaración. Sin embargo, los datos de RECOVERY británicos, que llevaron a la terminación anticipada de estudios similares y que impulsarán los resultados de los metaanálisis presentes y futuros, ya se han considerado lo suficientemente representativos como para que se emitan recomendaciones sobre el uso de glucocorticoides en pacientes de cualquier edad o estado comórbido. con enfermedad grave o crítica.

Mientras tanto, remdesivir se posiciona como una sustancia de acción directa de amplio espectro antiviral. Por lo tanto, la información sobre sus efectos sobre la diseminación del SARS-CoV-2 es crucial para confirmar la actividad in vivo de un fármaco cuyo precio ahora supera los 2.000 dólares estadounidenses, dadas las dificultades para mostrar un beneficio importante en la mortalidad.

Sin embargo, los datos sobre la duración de la eliminación no se han informado ni en el gran ensayo de tratamiento adaptativo COVID-19 ni en el ECA multinacional de fase 3; cabe destacar que en un ensayo más pequeño de China no se observaron diferencias en la diseminación viral en pacientes asignados al azar a remdesivir o placebo.

“Aunque se demostró que remdesivir tiene un efecto en acortar el tiempo hasta el alta hospitalaria en pacientes con neumonía grave, los datos son contradictorios en pacientes sin hipoxemia”, sentencian en el documento.

A pesar de años de disponibilidad en el mercado de inhibidores de la neuraminidasa, todavía existe la misma controversia con respecto al efecto antiviral de estos fármacos en pacientes con enfermedad grave, principalmente porque los datos virológicos de las vías respiratorias inferiores son escasos.

Fondos para respirar

En los primeros meses de esta pandemia, el entusiasmo por ayudar y cumplir con las expectativas de la sociedad llevó a adoptar intervenciones basadas en evidencia preclínica débil. “Pero ahora se ha identificado el factor que protege más fuertemente contra la mortalidad por COVID-19: el nivel socioeconómico alto”, concluye radicalmente Vetter.

El acceso rápido al oxígeno y una cama en instalaciones con personal adecuado es el primer paso para reducir la mortalidad. Tanto en los países de ingresos altos como en los de ingresos bajos y medios, la asignación de recursos debe priorizar este acceso.

En el paper publicado el grupo de profesionales es concluyente: “Es urgente encontrar una terapia con COVID-19 para pacientes con enfermedad grave, y la dexametasona es una pieza central de ese rompecabezas. No obstante, aunque los grandes ensayos controlados aleatorios permiten obtener resultados rápidos y estadísticamente poderosos, sus publicaciones previas a la impresión deben interpretarse con precaución y los ensayos más pequeños y granulares con una recopilación de datos más completa y resultados más matizados no deben abandonarse ni terminarse prematuramente”.

Las terapias combinadas con agentes antivirales y antiinflamatorios traerán nuevos desafíos. Por lo tanto, los resultados de estas búsquedas requerirán un escrutinio cuidadoso y comprometido, y los pacientes merecen análisis sobrios.